Стереотаксическая экстракраниальная радиотерапия. Обзор метода

В статье дан обзор использования метода высокоточной радиотерапии.

Введение

Стереотаксическая экстракраниальная радиотерапия (Stereotactic body radiotherapy, SBRT) относится к высокоточной радиотерапии, основанной на подведении высокой дозы радиации за небольшое количество (от одной до пяти) фракций. Исторически, стереотаксическая экстракраниальная радиотерапия прошла длительный путь от внутричерепной однофракционной радиотерапии (также известной как радиохирургия) и в своем нынешнем виде она (SBRT) принципиально отличается от традиционной фракционной радиотерапии. Однако, в своей фракционной форме, стереотаксическая экстракраниальная радиотерапия, объединяет в себе основные характеристики двух методов: радиохирургии и традиционной фракционной радиотерапии. Высокая доза, подведенная за фракцию, стремится к аблятивному эффекту в опухоли, в тоже время использование нескольких фракций подразумевает необходимость снижения дозы на здоровые ткани.

Для безопасного подведения больших доз радиации при гипофракционной лучевой терапии требуется эффективная иммобилизация пациента, высокая точность при выборе объема мишени (как правило, при выборе мишени облучения используется несколько видов диагностических изображений). При планировании лучевого лечения необходимо использование сложного программного обеспечения. Прецизионная доставка высокой дозы в мишень должна сочетаться с резким падением градиента дозы вне объема мишени. Сложность доставки высокой дозы для экстракраниальных опухолей связанна с тем, что необходимо учитывать подвижность опухоли и критических органов между фракциями, а также непосредственно во время проведения сеанса лучевого лечения. До недавнего времени невозможность учитывать подвижность опухоли и критических органов ограничивало использование высоких доз за фракцию для экстракраниальных опухолей. Несомненные успехи в развитии технологии лучевой терапии под контролем изображения и внедрение в повседневную практику систем для учета движения мишени позволило более широко использовать метод стереотаксической экстракраниальной радиотерапии.

В 1995 году Hamilton et al. [1] был предложен метод экстракраниальной стереотаксической радиотерапии для спинальных метастазов с использованием прототипа жестких «экстракраниальных стереотаксических рам» с интегрированной трехмерной системой координат. Иммобилизация пациента достигалась путем жесткой чрезкожной фиксации рамы к остистым отросткам позвонков выше и ниже предполагаемой мишени облучения. Точность позиционирования мишени не превышала 2 мм, однако техника проведения лечения была трудоемкой и громоздкой и позволяла подводить дозу только за одну фракцию. Кроме того как и в случае внутричерепной радиохирургии метод иммобилизации и подведение дозы основывались на фиксированной взаимосвязи между мишенью и костной анатомией.

Примерно в это же время, Lax et al. [2] разработали систему стереотаксической иммобилизации пациента на основе вакуумной фиксации тела от головы до середины бедра. Воспроизводимость в 90 % случаев, при подобном методе, составляла в пределах 5-8 мм для образований печени и легких. До сегодняшнего дня многие системы иммобилизации основываются на подобной системе фиксации пациента. Однако следует отметить тот факт, что большинство экстракраниальных опухолей не имеют фиксированного положения по отношению к внешнему контуру тела человека и могут перемещаться как между, так и во время каждой отдельной фракции. Таким образом, недостаточно использования жесткой фиксации внешнего контура чтобы обеспечить точную доставку дозы в мишень. Исследования Lax показали, что используя давление на внешний контур особенно при применении абдоминальной компрессии, смещения диафрагмы во время акта дыхания могут быть уменьшены до 5-10 мм. В некоторых центрах разработаны и используются специальные корсеты для ограничения подвижности диафрагмы. Тем не менее, безопасная и надежная доставка крупных фракций радиации, несомненно, требует использование более сложных систем для проведения лучевого лечения под контролем изображения.

Лучевая терапия под контролем изображения (IGRT, Image guidance radiotherapy) в настоящее время стала реальностью. С развитием интегрированных в линейные ускорители систем портальных изображений и соответствующего программного обеспечения, появилась возможность количественной оценки положения мишени, что позволяет проводить коррекцию трансляционных ошибок. Следующим шагом в развитии методик лучевой терапии под контролем визуализации мишени стало внедрение систем визуализации от «офф-лайн» до «он-лайн» (то есть стала возможна визуализация с коррекцией положения мишени не только перед каждой отдельной фракцией, но появилась возможность проведения коррекции непосредственно во время проведения сеанса лучевой терапии). Точность верификации положения мишени улучшилась с развитием методик по имплантации металлических маркеров в опухоль, а также с развитием систем компьютерной томографии в коническом пучке и интеграции их в современные линейные ускорители. Совсем недавно появились сложные системы управления положением лечебного стола линейного ускорителя с возможностью коррекции вращательных ошибок. Наконец, в настоящее время появилась возможность интрафракционной («он-лайн») коррекции положения мишени, что является ключевым компонентом некоторых систем стереотаксической радиотерапии.

Фракционирование и радиобиология

При конвенциальной фракционной радиотерапии в запланированный объем мишени (PTV, planning target volume) включается клинический объем опухоли вместе с необходимым отступом, учитывающий подвижность опухоли и органов риска, неточности при планировании и возможные погрешности укладки при ежедневном фракционировании. Суммарная курсовая доза всегда ограничена толерантной дозой нормальных тканей прилежащих к запланированному объему мишени. Терапевтический эффект достигаемый при фракционном облучении доказан и признан уже более 100 лет. Классический принцип конвенциальной фракционной радиотерапии определяет истощение и гибель тканевых стволовых клеток и стволовых клеток предшественников, как обязательное условие повреждение опухоли [3]. В тоже время имеется предположение, что микроэлементы окружающих тканей обеспечивают сигналы к стимуляции пролиферативной активности клеток. Проведенные исследования по потере способности клеток млекопитающих после облучения образовывать клоны, показали, что репродуктивная (известная также как клоногенная или пост-митотическая) гибель клеток является летальным механизмом для стволовых клеток предшественников [4]. Репродуктивная гибель клеток возникает в результате индукции радиацией двух-цепочечных разрывов ДНК [5]. Клоноген специфическая чувствительность к этому способу гибели клеток зависит от способности клеток к точности воспроизведения и возможности репарации повреждений [6]. Остаточные, не устранённые или неправильно отремонтированные двух-цепочечные разрывы ДНК приводят к генетической нестабильности, прогрессивно накапливаются мутации и хромосомные аберрации, что приводит к повреждению клетки [7]. Количество подобных нарушений нарастает с каждым циклом митоза и в конечном итоге приводит к гибели клетки из-за генной дисфункции [8]. Эффект лучевой терапии основан на наблюдениях, доказывающих, что большинство типов опухолевых клеток имеют меньшую способность к репарации лучевых повреждений по сравнению с клоногенными клетками нормальных тканей. Следовательно, доза радиации обычно подводится небольшими фракциями, ежедневно, повторяется до тех пор, пока потенциально лечебная (опухоль-специфичная доза) не подводится полностью. Такой подход позволяет во время межфракционного интервала более эффективно восстанавливаться от лучевых повреждений клоногенным клеткам нормальной ткани относительно клеток опухоли, тем самым обеспечивая защиту здоровых тканей и увеличивая терапевтическое соотношение. Чтобы подвести достаточную дозу для максимального контроля опухоли требуются длительные курсы лечения. Длительные схемы фракционирования должны учитывать ежедневную погрешность при укладке пациента, межфракционные изменения в анатомии, подвижность органов и мишени. Для компенсации этих погрешностей необходимо использовать больший отступ вокруг опухоли для исключения краевых рецидивов опухоли. Изначально понимание конвенционального фракционирования возникло уже при ранних клинических наблюдениях, и последующие изменения были во многом основаны на клинических результатах. Развитие радиобиологических концепций, таких как линейно-квадратичная модель [9] и «правило 4-х R» предложенных Withers [10] привело к более глубокому пониманию ответа нормальных тканей при конвенциональной фракционной лучевой терапии.

Напротив, SBRT эксплуатирует мощный радиобиологический эффект больших доз радиации за фракцию, которая исключает соображения предложенные Withers. Основная цель, заложенная, в принципе общего понимания SBRT - получение максимального градиента дозы в мишени и подведение аблятивной дозы в опухоль за несколько (от одной до пяти) крупных фракций с возможностью использования минимального отступа на неопределенность положения мишени. Такой подход гарантирует минимально возможное повреждение здоровых тканей вне целевого объема мишени с одновременным подведением аблативной дозы в опухоль. Механизм ответной реакции опухоли после однократно подведенной высокой дозы радиации отличается от реакции опухоли на стандартное фракционирование. Исследования Fuchs и Kolesnick указывают, что однократное облучение в высоких дозах (> 8 Гр) вызывают явления апоптоза в эндотелии сосудов опухоли. Имеется предположение, что высокие дозы радиации, подведенные за одну крупную фракцию, приводят к полной ликвидации опухолевых клеток посредством сосудисто-эндотелиального апоптоза, независимо от гистологической структуры метастатического поражения [3]. Данный феномен доказан в экспериментальных моделях, проведенных на животных. Было доказано, что у некоторых типов клеток млекопитающих излучение приводит к ускоренной активации фермента клеточной мембраны сфингомиелиназы (ASMase), который в свою очередь приводит к гидролизу сфингомиелина способного генерировать проапоптотический предшественник церамида и таким образом индуцирует трансмембранный сигнал апоптоза [11]. Чтобы активировать подобный механизм апоптоза, размер фракции должен составлять > 10 Гр. По этим причинам отход от фракционной лучевой терапии, полностью, это огромный шаг в недостаточно изученную область понимания радиобиологических процессов для многих экстракраниальных опухолей. Линейно-квадратичная модель и множество ее аналогов могут помочь клиницисту предсказать реакцию тканей на альтернативные схемы фракционирования. Тем не менее, существует опасение, что линейно-квадратичная модель не сможет точно предсказать реакцию опухолевых клеток на более высокие дозы за фракцию [12].

Схемы проведения стереотаксической экстракраниальной радиотерапии

До настоящего времени не совсем ясно, в какой степени гипофракционные схемы лечения (от двух до пяти фракций), отличаются от схем лечения с подведением одной аблативной дозы за фракцию, в отношении ответа опухоли и реакции нормальной ткани. На основании данных ретроспективного исследования из MSKCC по лучевому лечению спинальных метастазов за одну крупную фракцию можно сделать вывод, что, по сравнению с режимами подведения высокой дозы радиации за одну фракцию, гипофракционные схемы облучения 6 Гр за 5 фракций как правило имеют худший локальный контроль опухоли. Единственным преимуществом использования гипофракционного режима вместо высокой разовой дозы является более низкая токсичность. В ряде случаев, подведение высокой дозы за одну фракцию приводит к увеличению частоты переломов тел позвонков, которым в дальнейшем показано проведение оперативного лечения в объеме кифопластики. У некоторых пациентов (3%), получавших лучевое лечение в высокой разовой дозе при облучении тазовых костных метастазов, развился радиационно-индуцированный неврит [4]. Неудивительно, что имеется большое разнообразие в дозах и схемах фракционирования при проведении SBRT в различных центрах. Некоторые центры при проведении SBRT придерживаются стратегии «одной большой дозы за фракцию» для всех случаев, другие же предпочитают в ряде случаев использование гипофракционных схем радиотерапии. Большинство современных схем проведения SBRT при различных локализациях опухоли получены эмпирическим путем, что часто является результатом осторожной эскалации дозы. Это продемонстрировано в 1 фазе клинических исследований при проведении SBRT немелкоклеточного рака легкого [13], метастазов в печень [14], рака поджелудочной железы [15].

Исследования по эскалации дозы, начатые в MSKCC, доказали, что подведение 24 Гр за одну фракцию позволяет достигать в 85-95 % случаев локального контроля в опухоли для спинальных метастазов, метастазов в мягкие ткани, а также для метастазов в лимфатические узлы. Эти результаты и другие опубликованные данные [16-17] позволяют говорить о новых возможностях проведения более эффективной терапии олигометастатического заболевания.

Пациенты с метастазами в головной мозг, которым проведена стереотаксическая радиохирургия имеют превосходный локальный контроль без значительного увеличения лучевой токсичности. Доказано, что 80-95 % опухолей размерами меньше 3 см в диаметре имеют полный локальный контроль после однократного подведения дозы 18-20 Гр за одну фракцию независимо от гистологического типа опухоли [18-21]. В отличие от внутричерепной радиохирургии подвижность мишени и органов риска являются основной проблемой при проведении облучения экстракраниальных очагов. В большинстве случаев это увеличивает риск необоснованного облучения нормальных тканей (либо другая крайность: недостаточное покрытие дозой облучения опухоли). Кроме того, подавляющий клинический опыт лечения экстракраниальных опухолей связан с фракционной лучевой терапией.

Гипофракционная лучевая терапия с ограниченным числом фракций, продемонстрировала обнадеживающие результаты для различных видов опухолей и локализаций [22-23]. Гипофракционная лучевая терапия имеет радиобиологические преимущества по сравнению со стандартной лучевой терапией, включая большую потенциальную гибель опухолевых клеток, а также значительно сокращает общее время, затраченное на проведение лучевого лечения. Имеются клинические доказательства, что проведение гипофракционной лучевой терапии может быть использовано в лечении немелкоклеточного рака легких на ранних стадиях. Опубликованы материалы Timmerman et al, при лечении пациентов с клинической стадией T1-2 N0 M0 немелкоклеточного рака легких и размером первичной опухоли не более 7 см в диаметре с эскалацией дозы за фракцию при использовании методики экстракраниальной стереотаксической радиотерапии. Максимально переносимая доза достигнута не была, хотя доза более чем 24 Гр за фракцию не подводилась. Суммарная курсовая доза составила 72 Гр - подведенная за три фракции в течение 2 недель. Полный локальный контроль с минимальными осложнениями достигался при дозе за фракцию больше 18 Гр [24]. Аналогичные результаты получил Nagata et al. Пролечено 77 больных, имеющих солитарные очаги в легких, размерами не превышающие 4 см в диаметре (55 больных с периферическим немелкоклеточным раком легкого ранней стадии и 22 пациента с одиночным метастазом в легкое). При проведении радиотерапии использовалась гипофракционная схема: 12 Гр за фракцию/ от 4 до 5 фракций за весь курс. В 84 % случаев был отмечен полный либо частичный ответ опухоли, каких либо существенных признаков ранней и поздней токсичности не наблюдалось [25].

В другом проведенном исследовании Hara et al пролечено 23 пациента с местно распространенным НМРЛ, которым невозможно было проведение системной терапии или хирургического лечения по тем или иным причинам, с паллиативной целью проведена гипофракционная радиотерапия (8,5 Гр х 2 фракции до суммарной дозы 17 Гр). В 50 % случаев был отмечен либо полный, либо частичный ответ опухоли, без существенной токсичности [26].

Гипофракционная SBRT занимает промежуточное положение между крайностями фракционной лучевой терапии и радиохирургии. Большие дозы за фракцию, как правило, сочетаются с использованием среднего градиента дозы внутри мишени. При использовании в качестве неоадъювантной терапии рака прямой кишки, гипофракционная радиотерапия в режиме 5 Гр х5 фракций (ежедневно) приводит к увеличению показателей выживаемости по сравнению только с хирургическим лечением с минимальным увеличением токсичности [27,28]. Другие проведенные исследования также показали подобные результаты с отличным местным контролем опухоли и минимальной токсичностью при использовании гипофракционной радиотерапии в лечении первичного рака печени и почечно-клеточной карциномы [29-31].

Совсем недавно Milano et al опубликовал результаты лечения 293 метастазов у 121 пациента. В этом исследовании использовалась гипофракционная схема: 5Гр х 10 фракций до суммарной дозы 50 Гр. Общая 2-х и 4-х летняя безрецидивная выживаемость составила 77 % и 73 % соответственно. В этом исследовании прослежена зависимость результатов лечения и локального контроля опухоли от размера и гистологической структуры пролеченных метастазов. Результаты гипофракционного лучевого лечения метастазов опухолей поджелудочной железы, колоректального рака и первичного рака печени хуже по сравнению с метастазами рака молочной железы, где локальный контроль был лучше.

Исследователи клиники MD Anderson опубликовали обнадеживающие результаты лечения 72 пациентов с метастазами в позвоночник, которым была проведена гипофракционная лучевая терапия от 3 до 5 фракций. Изначально у первых 32 пациентов была использована схема лечения: 6 Гр х 5 фракций (суммарно 30 Гр), у остальных пациентов использована схема 9 Гр х 3 фракции. Процент покрытия мишени (PTV) составил 80-90 % от предписанной дозы, это было сделано намерено для того чтобы не превысить толерантоной дозы на спинной мозг. Фактическая доза, подведенная на тело позвонка, была на 10 % ниже предписанной и эквивалентна 24 Гр (8Гр х 3 фракции). Локальный контроль 1 год зарегистрирован у 84 % пациентов.

Gagnon et al из Университета Джорджтауна опубликовали результаты лечения 200 пациентов с метастазами в позвоночник. Схема фракционирования, использованная в этом исследовании: 8 Гр х 3 фракции, суммарно 24 Гр. Авторы отмечают отличное качество жизни у пролеченных пациентов, стойкое снижение болевого синдрома, полное отсутствие токсичности. Эти данные позволяют предположить, что представленная схема лечения: 8 Гр х 3 фракции, приемлема и высокоэффективна для метастазов в кости. Следует отметить, частота переломов позвоночника, опубликованная в этом исследовании, составила менее 5 %.

Заключение

Достижения в области лучевой терапии под контролем изображений, развитие систем программного обеспечения при планировании радиотерапии, вместе с улучшенной точностью при доставке дозы радиации, привели к успешному внедрению стереотаксической экстракраниальной радиотерапии. Особенно важно проводить тщательный отбор пациентов при определении показаний к SBRT. Так как объем нормальных тканей входящих в объем облучения рассчитывается как радиус мишени в кубе, облучение небольших очагов предпочтительнее. При планировании SBRT имеется крутой градиент падения дозы за пределами целевого объема, поэтому следует избегать облучения очагов с инфильтративным типом роста. У пациентов с множественными активными очагами вне объема проводимого лечения, проведение SBRT не улучшает выживаемость, хотя возможно добиться хорошего паллиативного эффекта за счет местного локального контроля опухоли. Аналогичным образом, проведение радикального лечения при наличии факторов риска отдаленного метастазирования, требует тщательного клинического анализа перед проведением SBRT. Проведенные клинические исследования 1 и 2 фазы, кажутся очень перспективными, с отличным местным контролем для ограниченного числа опухолей. Результаты 3 фазы клинических исследований, сравнение метода SBRT с хирургией и другими методами лечения будут доступны в ближайшее время.

Список литературы

1. Hamilton AJ, Lulu BA, Fosmire H, et al. Preliminary clinicalexperience with linear accelerator-based spinal stereotactic radiosurgery. Neurosurgery 1995; 36: 311-319.

2. Lax I, Blomgren H, Naslund I, et al. Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen: methodological aspects. Acta Oncol 1994; 33: 677-683.

3. Fuks Z, Kolesnick R. Engaging the vascular component of the tumor response. Cancer Cell. 2005 Aug;8(2): 89-91.

4. Yamada Y, Bilsky MH, Lovelock DM, Venkatraman ES, Toner S, Johnson J, et al. High-dose, single-fraction image-guided intensity-modulated radiotherapy for metastatic spinal lesions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jun 1;71(2):484-90.

5. Hughes KS, Simon R, Songhorabodi S, Adson MA, Ilstrup DM, Fortner JG, et al. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institutional study of patterns of recurrence. Surgery. 1986 Aug; 100(2):278-84.

6. McDonald ML, Deschamps C, Ilstrup DM, Allen MS, Trastek VF, Pairolero PC. Pulmonary resection for metastatic breast cancer. Ann Thorac Surg. 1994 Dec; 58(6):1599-602.

7. Nordlinger B, Vaillant JC, Guiguet M, Balladur P, Paris F, Bachellier P, et al. Survival benefit of repeat liver resections for recurrent colorectal metastases: 143 cases. Association Francaise de Chirurgie. J Clin Oncol. 1994 Jul; 12(7):1491-6.

8. Selzner M, Morse MA, Vredenburgh JJ, Meyers WC, Clavien PA. Liver metastases from breast cancer: long-term survival after curative resection. Surgery. 2000 Apr; 127(4):383.

9. Fowler JF. The linear quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989; 62:679-694.

10. Withers HR. The four R’s of radiotherapy. Adv Radiat Biol 1975; 5:241-247.

11. Tome WA, Fowler JF. Selective boosting of tumor sub-volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:593-599.

12. Guerrero M, Li XA. Extending the linear-quadratic model for large fraction doses pertinent to stereotactic radiotherapy. Phys Med Biol 2004; 49:4825-4835.

13. McGarry RC, Papiez L, Williams M, et al. Stereotactic body radiation therapy of early-stage non-small-cell lung carcinoma: phase I study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63(4):1010-1015.

14. Schefter TE, Kavanagh BD, Timmerman RD, et al. A phase I trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62: 1371-1378.

15. Koong AC, Le QT, Ho A, et al. Phase I study of stereotactic radiosurgery in patients with locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58:1017-1021.

16. Milano MT, Vokes EE, Salama JK, Stenson KM, Kao J, Witt ME, et al. Twice-daily reirradiation for recurrent and second primary head-and-neck cancer with gemcitabine, paclitaxel, and 5-fluorouracil chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Mar 15;61(4):1096-106.

17. Salama JK, Chmura SJ, Mehta N, Yenice KM, Stadler WM, Vokes EE, et al. An initial report of a radiation dose-escalation trial in patients with one to five sites of metastatic disease. Clin Cancer Res. 2008 Aug 15; 14(16):5255-9.

18. Alexander E, 3rd, Moriarty TM, Davis RB, Wen PY, Fine HA, Black PM, et al. Stereotactic radiosurgery for the definitive, noninvasive treatment of brain metastases. J Natl Cancer Inst. 1995 Jan 4; 87(1):34-40.

19. Hasegawa T, Kondziolka D, Flickinger JC, Germanwala A, Lunsford LD. Brain metastases treated with radiosurgery alone: an alternative to whole brain radiotherapy? Neurosurgery. 2003 Jun;52(6):1318-26; discussion 26.

20. Petrovich Z, Yu C, Giannotta SL, O'Day S, Apuzzo ML. Survival and pattern of failure in brain metastasis treated with stereotactic gamma knife radiosurgery. J Neurosurg. 2002 Dec;97 (5 Suppl): 499-506.

21. Shiau CY, Sneed PK, Shu HK, Lamborn KR, McDermott MW, Chang S, et al. Radiosurgery for brain metastases: relationship of dose and pattern of enhancement to local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Jan 15; 37(2):375-83.

22. Sibley GS. Radiotherapy for patients with medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Smaller volumes and higher doses: a review. Cancer 1998;82(3):433-438.

23. Qiao X, Tullgren O, Lax I, et al. The role of radiotherapy in treatment of stage I non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2003;41:1-11.

24. Timmerman R, Papiez L, McGarry R, Likes L, DesRosiers C, Frost S, et al. Extracranial stereotactic radioablation: results of a phase I study in medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest. 2003 Nov;124(5):1946-55.

25. Nagata Y, Takayama K, Aoki T, Mizowaki T, Yano S, Sakamoto T, et al. Clinical outcome of 3-D conformal hypofractionated high-dose radiotherapy for primary and secondary lung cancer using a stereotactic technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Oct 1; 57(2 Suppl):S280.

26. Hara R, Itami J. Clinical outcomes of stereotactic single high dose irradiation of lung tumors under respiratory gating. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Oct 1; 57(2 Suppl):S413-4.

27. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med. 1997 Apr 3; 336(14):980-7.

28. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001 Aug 30;345(9):638-46.

29. Costantino T, Gilson B, Dimino E, Lowry J, Makara D, Silverman P, et al. Extra-cranial stereotactic radiosurgery for hepatoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Oct 1;57(2 Suppl):S281.

30. Schefter T, Gaspar LE, Kavanagh B, Ceronsky N, Feiner A, Stuhr K. Hypofractionated extracranial stereotactic radiotherapy for liver tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Oct 1;57(2 Suppl): S282

31. Qian G, Lowry J, Silverman P, Grosman I, Makara D, Lederman G. Stereotactic extra-cranial radiosurgery for renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Oct 1;57 (2 Suppl): S283.